Η νευροτοξίνη Botulinum είναι η πιο δηλητηριώδης ουσία που είναι γνωστή. Εάν εισπνευστεί, 1 ug θα σκότωνε ένα άτομο. Ασκεί την επίδρασή του με παράλυση των ραβδωτών μυών ή των μυών που αυτο-νευρώνονται.

Το χαρακτηριστικό παράλυσης των μυών της αλλαντικής τοξίνης, όταν χρησιμοποιείται ευεργετικά, έχει αποδειχθεί χρήσιμο σε περισσότερες από 50 παθολογικές καταστάσεις, συμπεριλαμβανομένων των καλλυντικών εφαρμογών.  Σήμερα, η ένεση αλλαντοτοξίνης botulinum είναι η πιο συχνά πραγματοποιούμενη αισθητική διαδικασία στον κόσμο.

Τι είναι το Botulinum Toxin

Η τοξίνη Botulinum είναι ένα πολυπεπτίδιο που παράγεται από το gram-θετικό αναερόβιο βακτήριο Clostridium botulinum.

Υπάρχουν οκτώ ορολογικά διακριτές νευροτοξίνες αλλαντίασης, που χαρακτηρίζονται ως A, B, C1, C2, D, E, F και G. Seven σχετίζονται με παράλυση. Οι τύποι A, B, E και, σπάνια, F και G σχετίζονται με την ανθρώπινη αλλαντίαση.

Η αλλαντίαση είναι μια διμερώς συμμετρική φθίνουσα νευροπαραλυτική ασθένεια που προκαλείται από νευροτοξίνη botulinum.

botox καραντίνα

Ιστορική εξέλιξη

Ο Γερμανός ιατρός και ποιητής Justinus Kerner δημοσίευσε την πρώτη πλήρη περιγραφή των κλινικών συμπτωμάτων της τροφικής αλλαντίας από το 1817-1822. Οι παρατηρήσεις του ακολούθησαν αύξηση της τροφικής δηλητηρίασης στη Στουτγκάρδη από το 1795-1813 που προκλήθηκε από γενικές οικονομικές δυσκολίες που σχετίζονται με τους Ναπολεόντειους πολέμους και από τη μείωση των υγειονομικών μέτρων παραγωγής και χειρισμού τροφίμων. Η ασθένεια έγινε γνωστή ως «δηλητηρίαση λουκάνικων» επειδή παρατηρήθηκε ότι ακολουθεί την κατάποση χαλασμένου λουκάνικου. Η λέξη botulism προέρχεται από το λατινικό botulus, που σημαίνει λουκάνικο.

Ο Κέρνερ κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η τοξίνη δρα διακόπτοντας τη μετάδοση σήματος εντός του περιφερειακού και συμπαθητικού νευρικού συστήματος, αφήνοντας ανέπαφη την αισθητική μετάδοση. Υποθέτει επίσης πιθανές θεραπευτικές χρήσεις της τοξίνης λουκάνικου. Το 1895, ο μικροβιολόγος Emile-Pierre van Ermengen ανακάλυψε τη σχέση με ένα αναερόβιο βακτήριο κατά τη διάρκεια εκδήλωσης αλλαντίασης μετά από μια τελετή κηδείας στο βελγικό χωριό Ellezelles.

Όταν καταναλώνονται τρόφιμα που έχουν μολυνθεί με νευροτοξίνη, η νευροτοξίνη απορροφάται και εξαπλώνεται αιματογενώς στα τερματικά των περιφερικών χολινεργικών νεύρων, όπου εμποδίζει την απελευθέρωση ακετυλοχολίνης. Η νευροτοξίνη είναι ασταθής στη θερμότητα και μετουσιάζεται με το μαγείρεμα.

Σποραδικές εστίες αλλαντίασης  συμβαίνουν μετά από κατάποση σπιτικών κονσερβοποιημένων τροφίμων, προϊόντων κρέατος και κονσερβών ψαριών. Η περίοδος επώασης μετά την κατάποση είναι 18-36 ώρες.

Αντιθέτως, η βρεφική αλλαντίαση προκαλείται από τον αποικισμό του εντέρου από το C botulinum και η επακόλουθη παραγωγή και απορρόφηση οδηγεί στην απορρόφηση της τοξίνης. Η κατανάλωση μελιού έχει εμπλακεί στην βρεφική αλλαντίαση και οι μικροβιολογικές έρευνες έχουν εντοπίσει κλωστριδιακά σπόρια (κυρίως τύπου Β) σε ποσοστό έως και 25% των προϊόντων μελιού.

Η αλλαντίαση των πληγών μπορεί να συμβεί εάν ο οργανισμός μολύνει μια πληγή και παράγει την τοξίνη. Το κλινικό σύνδρομο της αλλαντίασης είναι ένα από την προοδευτική μυϊκή αδυναμία, συχνά ξεκινώντας από τους εξωφθάλμιους ή φαρυγγικούς μύες και γενικεύεται. Τα συμπτώματα του γαστρεντερικού σωλήνα μπορεί να είναι εμφανή. Οι βλεννογόνοι είναι συχνά ξηροί και ερυθηματώδεις. Δεν συσχετίζονται αισθητήρια σημάδια και η εγρήγορση διατηρείται όσο η αναπνοή είναι επαρκής.

Το 1946, ο Schantz βοήθησε στην απομόνωση της αλλαντικής τοξίνης τύπου Α σε κρυσταλλική μορφή. Στις αρχές της δεκαετίας του 1970, ο Scott πειραματίστηκε με τοξίνη αλλαντίασης τύπου Α σε πιθήκους για τη θεραπεία του στραβισμού. Το 1977-1978, έκανε δοκιμές σε ασθενείς με στραβισμό.

Στα μέσα της δεκαετίας του 1980, αντιμετώπισε ένα άτομο με τοξίνη αλλαντίασης για καλλυντικούς λόγους. Οι ομάδες Carruthers, Carruthers, Brin και Columbia University παρατήρησαν αισθητική βελτίωση μετά από ένεση αλλαντικής τοξίνης για δυστονίες του προσώπου και άρχισαν να ακολουθούν αυτή τη γραμμή έρευνας στα τέλη της δεκαετίας του 1980 και στις αρχές της δεκαετίας του 1990.

Οι τοξίνες αλλαντίασης χρησιμοποιούνται επί του παρόντος για τη θεραπεία διαφόρων διαταραχών, όπως ο στραβισμός , οι ημισφαιρικοί σπασμοί , οι εστιακές δυστονίες (π.χ. βλεφαρόσπασμος , σπασμωδική δυσφωνία, δυστονία των άκρων ), σπαστικότητα, τρέμουλο, τικ, σύγχυση, υπεριδρωσία , αχαλασία και άλλα. Αξιολογούνται για τη θεραπεία πονοκεφάλων και συνδρόμων πόνου.

Οι τοξίνες αλλαντίασης που έχουν εγκριθεί για αισθητική χειρουργική περιλαμβάνουν τα ακόλουθα:

  1. OnabotulinumtoxinA (BOTOX® Cosmetic) – Μέτριες έως σοβαρές σφαιρικές γραμμές, μέτριες έως σοβαρές πλευρικές γραμμές του καναλιού , μέτριες έως σοβαρές γραμμές του μετώπου που εκδηλώνονται μέσω μυϊκής δραστηριότητας.
  2. AbobotulinumtoxinA (Dysport®) – Μέτριες έως σοβαρές σφαιρικές γραμμές
  3. IncobotulinumtoxinA (Xeomin®) – Μέτριες έως σοβαρές σφαιρικές γραμμές
  4. PrabotulinumtoxinA (Jeuveau®) – Μέτριες έως σοβαρές σφαιρικές γραμμές

ενεσιμο botoxΜηχανισμός δράσης

Οι τοξίνες αλλαντίασης μπλοκάρουν την απελευθέρωση ακετυλοχολίνης, προκαλώντας χημική εκφύλιση. Η νευρομετάδοση στη νευρομυϊκή σύνδεση περιλαμβάνει την απελευθέρωση ακετυλοχολίνης από το προσυναπτικό νευρικό τερματικό. Η απελευθέρωση ακετυλοχολίνης απαιτεί σύνδεση και δέσμευση των κυστιδίων νευροδιαβιβαστή στην προσυναπτική μεμβράνη.

Αρκετές διαφορετικές πρωτεΐνες μεσολαβούν σε αυτήν τη διαδικασία. Η πρωτεΐνη σύντηξης που είναι ευαίσθητη στο Ν -μεθυλομαλεϊμίδιο (NSF) είναι μια κυτταροπλασματική πρωτεΐνη που αποτελεί μέρος του συμπλόκου σύντηξης. Διαλυτές πρωτεΐνες προσκόλλησης σύντηξης Ν – αιθυλ -μαλεϊμιδίου (SNAPs) βρίσκονται στο κυτταρόπλασμα και χρησιμεύουν ως πρωτεΐνες προσκόλλησης και σταθεροποίησης για το σύμπλοκο NSF. Οι υποδοχείς SNAP (SNAREs) βρίσκονται στις μεμβράνες κυστιδίων και πλάσματος. Τα SNARE περιλαμβάνουν πρωτεΐνη μεμβράνης που σχετίζεται με κυστίδια (VAMP / synaptobrevin) και τις πρωτεΐνες πλάσματος SNAP-25 και συνταξίνη.

Η τοξίνη αλλαντίασης είναι μια εξαρτώμενη από ψευδάργυρο ενδοπεπτιδάση που αποτελείται από μια ελαφριά (50 kilodaltons [kDa]) και μια βαριά (100 kDa) αλυσίδα που συνδέονται με δισουλφιδικούς δεσμούς.

Ο μηχανισμός δράσης περιλαμβάνει τα ακόλουθα 4 βασικά βήματα:

  1. Το πρώτο βήμα είναι η δέσμευση της τοξίνης σε συγκεκριμένους υποδοχείς στην επιφάνεια της προσυναπτικής κυτταρικής επιφάνειας, με τη μεσολάβηση του Ο-τερματικού μισού της βαριάς αλυσίδας. Αυτό το βήμα πραγματοποιείται για περίπου 30 λεπτά.
  2. Το δεύτερο βήμα είναι η εσωτερίκευση, μια ενδοκυτταρική διαδικασία που εξαρτάται από την ενέργεια και εξαρτάται από τον υποδοχέα. Σε αυτό το βήμα, η μεμβράνη πλάσματος του νευρικού κυττάρου εισβάλλει γύρω από το σύμπλοκο τοξίνης-υποδοχέα, σχηματίζοντας ένα κυστίδιο που περιέχει τοξίνη μέσα στο νευρικό τερματικό.
  3. Το τρίτο βήμα είναι η μετατόπιση. Μετά την εσωτερίκευση, ο δισουλφιδικός δεσμός διασπάται και η ελαφριά αλυσίδα 50-kDa του μορίου τοξίνης απελευθερώνεται κατά μήκος της ενδοσωματικής μεμβράνης του ενδοκυτταρικού κυστιδίου στο κυτταρόπλασμα του νευρικού τερματικού.
  4. Το τέταρτο βήμα είναι το μπλοκάρισμα. Η ελαφριά αλυσίδα 50-kDa των ορότυπων Α και Ε αναστέλλει την απελευθέρωση ακετυλοχολίνης διασπώντας μια κυτταροπλασματική πρωτεΐνη (SNAP-25) που απαιτείται για τη σύνδεση των κυστιδίων ακετυλοχολίνης στην εσωτερική πλευρά της νευρικής τερματικής μεμβράνης πλάσματος. Η τοξίνη αλλαντίασης τύπου D είναι ειδική για το VAMP / synaptobrevin. Η τοξίνη αλλαντίασης τύπου Β και F επηρεάζει επίσης την πρωτεΐνη VAMP / synaptobrevin. Αυτές οι ενέργειες εμποδίζουν την απελευθέρωση ακετυλοχολίνης στη συναπτική σχισμή.

Η κλινική επίδραση των ενέσεων αλλαντοτοξίνης διαρκεί 2-6 μήνες και στη συνέχεια υποχωρεί. Μόλις ξεκινήσει η χημική αφυδάτωση, οι ακροδέκτες του άξονα σχηματίζουν νέους μη μυελωμένους βλαστούς και οι περιοχές του κινητικού άκρου επεκτείνονται.

Μετά από αρκετούς μήνες, τα αδρανοποιημένα τερματικά ανακτούν αργά τη λειτουργία και οι ακραίες πλάκες υποχωρούν. Η ανάκτηση αδρανοποιημένων τερματικών φαίνεται να αποτελεί τη βάση της απώλειας κλινικής επίδρασης αρκετούς μήνες μετά την ένεση.